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《细胞》:解析一种新冠病毒变异:形成特定耐药性

复制近日,一个国际研究团队研究了SARS-CoV-2(新型冠状病毒)刺突蛋白N439K氨基酸变化的作用和分子机制。目前,存在这种变异的病毒不仅很常见,而且在全球迅速传播。这项研究的同行评议版本《Circulating SARS-CoV-2 spike N439K variants maintain fitness while evading antibody-mediated immunity》1月29日发表在Cell Press细胞出版社旗下期刊 Cell(《细胞》)上。

 

复制研究人员发现,携带这种突变的病毒在毒性和传播能力上与野生型病毒相似,但可以更强地与人血管紧张素转换酶2 (ACE2)受体结合。重要的是,研究人员发现,这种突变对某些个体的血清抗体和许多单克隆中和抗体具有耐药性,包括美国食品和药品监督管理局(FDA)批准使用的一种紧急疗法中的一部分。“这意味着病毒有很多方法可以改变免疫优势域,以避开免疫,同时保留感染和致病能力。”论文资深作者、梵尔生物技术结构生物学高级主任Gyorgy Snell说1月29日,“这篇论文的一个重要发现是刺突蛋白免疫显性受体结合基序(RBM)的变异程度。”

复制尽管最近在英国出现的B.1.1.7突变和南非出现的B.1.351突变已经获得了很多关注,但N439K突变是受体结合域(RBD)中第二常见的突变。N439K突变于2020年3月在苏格兰首次被发现,此后,第二个谱系(B.1.258)独立出现在其他欧洲国家,到2021年1月,已在全球30多个国家被发现。该研究也报道了N439K RBD的X射线晶体结构。“我们的结构分析表明,这种新突变在病毒和ACE2受体之间引入了额外的相互作用。”Snell说,“单一的氨基酸变化(天冬酰胺变为赖氨酸)能使ACE2受体形成一个新的接触点,结合亲和度增加了两倍,这与实测结果一致。因此,突变既改善了病毒与ACE2的相互作用,又规避了抗体介导的免疫。”

复制研究人员通过分析康复患者的440多个多克隆血清样本和140多个单克隆抗体的结合,研究它是否帮助逃避抗体介导的免疫,确定了N439K突变不会改变病毒复制。他们发现,N439K显著降低了单克隆抗体和血清样本的结合比例。

复制重要的是,N439K突变使假病毒能抵抗一种单克隆抗体的中和作用,这种单克隆抗体已被FDA批准作为双抗体鸡尾酒疗法的一部分用于紧急情况。研究人员说,解决这个问题的一种方法是使用针对RBD高保守位点的抗体。Snell说:“病毒在多个方面进化,试图逃避抗体反应。”

复制Snell指出,研究SARS-CoV-2变种面临的挑战之一是目前正在进行的测序总体数量有限:已记录的COVID-19病例超过9000万例,仅对约35万个病毒变种进行了测序。“仅占0.4%,只是冰山一角。”他说,“这强调了需要进行广泛的监测,详细了解突变的分子机制以及推动对目前流行和未来将出现的变种有效治疗方法的开发。”

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